Генетический возраст, теломеры и эпигенетические часы: что на самом деле измеряют тесты

«Генетический возраст» ищут так, будто это одно измерение. Это не так. За словами стоят три разные вещи, которые часто продают под похожими названиями: последовательность ДНК, полученная от родителей, длина теломер на концах хромосом и химические метки на ДНК, которые меняются с возрастом. Меряют их по-разному, отвечают они на разные вопросы, и когда набор обещает сказать, сколько вам лет, чаще всего имеется в виду одна из трёх.

Что такое биологический возраст в целом, разобрано в статье «Биологический возраст: что это и как его измеряют», а методы, из которых получается число, — в статье «Как считают биологический возраст». Здесь вопрос уже: что именно лежит внутри тестов со словом «генетический» и что каждый из них может и не может сказать.

Последовательность, с которой вы родились, возраст не показывает

Унаследованная последовательность, которую показывает генотипирование — то самое, что делают для родословной или для отдельных вариантов риска, — задаётся при зачатии. Обычный тест по слюне или крови усредняет эту последовательность по миллионам клеток, поэтому в двадцать лет и в семьдесят он читает практически один и тот же текст. Потому такой тест возраст и не определяет. Отдельные клетки со временем накапливают собственные мутации, но эти тесты измеряют не их.

На что такой тест может отвечать — это другой вопрос: какая часть различий в продолжительности жизни между людьми наследуется. И ответ становится тем меньше, чем больше данных.

• Близнецовые исследования. У 2872 однополых пар датских близнецов, родившихся в 1870–1900 годах и прослеженных почти до последней смерти, наследуемость продолжительности жизни оценили в 0,26 у мужчин и 0,23 у женщин (Herskind и соавт., 1996). Сами авторы назвали долголетие «лишь умеренно наследуемым».

• Большие родословные. Анализ генеалогических деревьев из открытых онлайн-источников с миллионами родственников (Kaplanis и соавт., Science, 2018) оценил наследуемость продолжительности жизни примерно в 16%.

• Поправка на то, кто на ком женится. По родословным Ancestry, охватывающим сотни миллионов людей, родившихся в XIX и начале XX века, Ruby и соавт. (Genetics, 2018) обнаружили, что продолжительность жизни свойственников — родственников без общих генов — коррелирует почти так же, как у кровных. Супруги похожи друг на друга по факторам, влияющим на продолжительность жизни, и это раздувает классические оценки. С поправкой на это наследуемость продолжительности жизни оказалась заметно ниже 10%.

Полногеномные поиски говорят то же самое. Крупнейший метаанализ дожития до очень высокого возраста (Deelen и соавт., Nature Communications, 2019; 11 262 человека, дожившие до 90-го перцентиля выживаемости, и 3484 — до 99-го, против 25 483 человек контроля) подтвердил ген APOE — вариант ε4 был связан с меньшими шансами дожить до этих возрастов, ε2 с большими. Ещё один участок рядом с GPR78 достиг полногеномной значимости в первичном анализе дожития до 90-го перцентиля, но авторы сообщили, что воспроизвести его в независимо генотипированных когортах не удалось. Исследование продолжительности жизни примерно миллиона родителей генотипированных участников (Timmers и соавт., eLife, 2019) показало, что больше всего различий объясняют варианты, повышающие риск деменции, сердечно-сосудистых болезней и рака лёгкого, а верхняя и нижняя десятые доли полигенного балла различались по средней продолжительности жизни примерно на пять лет.

Чего это не говорит. Это оценки для популяций — в основном европейского происхождения, а в работах по родословным ещё и для людей, родившихся больше века назад. Полигенный балл описывает средние различия между большими группами; это не прогноз для одного человека, и он ничего не говорит о том, как быстро этот человек стареет сейчас.

Последовательность всё-таки немного меняется — но не так, чтобы это прочитал набор

Строго говоря, ДНК не совсем неподвижна. Отдельные клетки медленно накапливают собственные мутации. В кроветворных стволовых и мультипотентных клетках-предшественниках у десяти человек в возрасте от 0 до 81 года секвенирование 3579 геномов из колоний, выросших из одиночных клеток, показало в среднем около 17 новых мутаций в год (Mitchell и соавт., Nature, 2022). В части этих колоний, секвенированных на одной платформе (семь доноров из десяти), длина теломер во взрослой жизни уменьшалась примерно на 30 пар оснований в год. Нейроны, которые не делятся, тоже накапливают мутации с постоянной скоростью в течение жизни (Abascal и соавт., Nature, 2021).

Это исследовательское секвенирование отдельных клеток или одиночных молекул. Обычное генотипирование по слюне или крови читает унаследованную последовательность, усреднённую по миллионам клеток, и это накопление не измеряет.

Теломеры: реальное изменение с возрастом и плохие часы

Теломеры — повторяющиеся концевые участки хромосом. Они укорачиваются при делении клеток, а очень короткие теломеры переводят клетку в состояние старения. Поэтому длина теломер кажется очевидным кандидатом в «биологические часы». Данные аккуратнее интуиции.

Насколько тесно она связана с возрастом. Систематический обзор длины теломер лейкоцитов у взрослых (Müezzinler и соавт., Ageing Research Reviews, 2013; 124 поперечных и 5 продольных исследований) нашёл между средним возрастом и средней длиной теломер в разных исследованиях обратную корреляцию около r = −0,3 и оценку потери примерно 22–25 пар оснований в год по поперечным данным и 32–46 — по немногим продольным. Корреляция такого размера означает, что в одном и том же возрасте люди сильно различаются: по одной длине теломер место человека на шкале возраста определяется очень грубо.

Насколько она задана заранее. У 355 однояйцевых и 297 разнояйцевых однополых взрослых близнецов (это отдельные люди, а не пары) 19–64 лет, наблюдавшихся в среднем 12 лет, наследуемость длины теломер на старте оценили в 64%, а наследуемость скорости их укорочения — в 28% (Hjelmborg и соавт., Journal of Medical Genetics, 2015). Авторы делают вывод, что длинные или короткие теломеры у человека в основном определяются ещё до взрослого возраста. Значит, одно измерение у взрослого отражает стартовую точку не меньше, чем последующее старение.

Насколько воспроизводимо измерение. В международном исследовании десять лабораторий измеряли одни и те же слепые образцы ДНК тремя методами. Абсолютные результаты разных лабораторий расходились настолько, что напрямую их сравнивать было нельзя, хотя порядок образцов по длине совпадал хорошо. Межлабораторный коэффициент вариации составил в среднем около 10% для саузерн-блота и STELA и больше 20% для qPCR (Martin-Ruiz и соавт., International Journal of Epidemiology, 2015). Авторы заключили, что референсные диапазоны между лабораториями переносить нельзя. qPCR — метод, который чаще всего используют в массовых исследованиях биомаркеров, — между лабораториями и самый шумный.

С чем она связана. У 64 637 взрослых из двух копенгагенских когорт люди из десятой доли с самыми короткими теломерами имели более высокую общую смертность, чем из десятой доли с самыми длинными: отношение рисков 1,40 после поправок (Rode и соавт., JNCI, 2015). Это наблюдательная связь. В той же работе генетически обусловленные короткие теломеры были связаны с более низкой смертностью от рака и не были связаны с общей смертностью.

Длиннее — не значит просто лучше. Исследование методом менделевской рандомизации — оно использует унаследованные варианты как естественный эксперимент, чтобы приблизиться к причине и следствию, — объединило данные 103 полногеномных исследований (Telomeres Mendelian Randomization Collaboration, JAMA Oncology, 2017). Генетически более длинные теломеры были связаны с более высоким риском нескольких видов рака, в том числе глиомы, аденокарциномы лёгкого и меланомы, и с более низким риском ишемической болезни сердца и аневризмы брюшной аорты. Более поздний анализ 472 174 участников UK Biobank (Codd и соавт., Nature Genetics, 2021) тоже нашёл, что генетически обусловленная длина теломер связана с болезнями в обе стороны.

То есть у результата по теломерам нет направления, хорошего для всего сразу. Рекомендации профессионального общества, которая советовала бы здоровым людям измерять длину теломер для оценки старения, мы не нашли.

«Генетический возраст» в наборе — обычно эпигенетический

Когда коммерческий тест обещает показать «генетический» или «ДНК-возраст», чаще всего он измеряет не последовательность и не теломеры, а метилирование ДНК — химические метки в определённых участках генома, которые предсказуемо сдвигаются с возрастом. Статистическая модель — эпигенетические часы — переводит этот рисунок в годы. Часы, которые задали эту область, опубликованы в 2013 году: часы Хорвата, обученные на многих тканях, и часы Ханнума, обученные на крови. Чем эти часы отличаются и почему расходятся между собой, разобрано в статьях «Как считают биологический возраст» и «Биологический возраст минус хронологический: что означает разрыв».

Для человека с результатом на руках важны два свойства.

Технический шум бывает размером с тот эффект, который надеются увидеть. При повторных измерениях одних и тех же образцов шесть широко используемых часов давали оценки, различавшиеся между техническими повторами до девяти лет (Higgins-Chen и соавт., Nature Aging, 2022). Версии тех же часов, перестроенные на главных компонентах, сводили большинство повторов в пределы 1,5 года. Использует ли такую версию конкретный коммерческий тест, указывают редко.

Общепринятого стандарта пока нет. Консенсусная статья консорциума Biomarkers of Aging (Moqri и соавт., Cell, 2023) начинается с констатации, что в области сейчас нет стандартов и согласия о том, что делает биомаркер старения надёжным, и предлагает рамку для их проверки до клинического применения.

Как понять, что на самом деле измеряет тест

Прежде чем толковать любой «генетический возраст», стоит получить ответы на четыре вопроса. Они не про доверие к бренду, а про то, что число вообще может значить.

1. Что измеряется? Унаследованная последовательность (генотип), длина теломер или метилирование ДНК. Это три разные вещи, и для оценки возраста используют только две последние.

2. В каком образце? В слюне, мазке со щеки и крови разный набор клеток, а большинство часов обучали почти исключительно на крови. Когда 83 человека в возрасте 9–70 лет сдали одновременно пять типов образцов, оценки часов по мазку со щеки и слюне значимо отличались от оценок по крови того же человека — у некоторых часов в среднем почти на 30 лет (Apsley и соавт., Aging Cell, 2025). Корреляция между оценками по образцам изо рта и по крови оставалась низкой и после поправки на клеточный состав. Результат по одному типу образца не взаимозаменяем с другим.

3. Какая модель или метод и опубликованы ли они? Названные и прошедшие рецензирование часы или метод можно найти и прочитать. Нераскрытый собственный алгоритм истолковать нельзя.

4. Какова повторяемость? Если один и тот же образец при двух измерениях может отличаться на годы, разница в несколько лет между двумя вашими тестами может оказаться шумом.

Чего эти тесты не говорят

• Ни один из них не диагноз. Они не выявляют болезнь и не говорят, что лечить.

• Ни один не предсказывает продолжительность жизни одного человека. Наследуемость, полигенные баллы, связи теломер и часов с исходами установлены на группах.

• Более короткий или «более старый» результат не доказывает, что что-то идёт не так. Для теломер генетически более длинные связаны с более высоким риском некоторых видов рака; для часов разница может быть в пределах погрешности измерения.

• Результаты разных компаний, методов и типов образцов несравнимы.

Что делать с результатом

Если число у вас уже есть, полезнее всего обсудить его с врачом вместе с подробностями выше: что измеряли, в каком образце и каким методом. Показатели, которые меняют клинические решения, — давление, липиды, глюкоза, функция почек, кардиореспираторная выносливость и другие, — измеряются устоявшимися методами, имеют референсные диапазоны, и их стоит отслеживать во времени одним и тем же методом. Для этого и сделана карта Lonevi: видеть, как ваши собственные значения меняются от анализа к анализу, а не одну цифру в отрыве от истории.

Материал носит информационный характер и не заменяет консультацию врача.