GLP-1 за пределами веса: апноэ сна, почки, печень и сердечная недостаточность — что измерили в испытаниях

Сомнологическая клиника предлагает инъекцию «для похудения». Нефролог упоминает её же. Гепатолог вписывает её в план по жировой болезни печени. Если это произошло с вами, полезен не вопрос «работают ли эти препараты», а более узкий: какой именно препарат, в какой дозе, на каких пациентах и по какой конечной точке проверяли. Четыре ответа разные, а запросы, которые люди набирают, — «оземпик при апноэ», «мунджаро при сердечной недостаточности» — почти всегда называют неверную пару.

Это информационный материал. Он не заменяет консультацию врача. Дозы ниже названы только для того, чтобы обозначить, что именно проверяло испытание, и не являются схемой приёма.

Апноэ сна: что измерили и у кого?

Показание по апноэ сна есть у тирзепатида, а не у семаглутида: 20 декабря 2024 года FDA одобрило Zepbound при обструктивном апноэ сна средней и тяжёлой степени у взрослых с ожирением, вместе с гипокалорийным питанием и увеличением активности. Это первый препарат, одобренный по такому показанию.

Доказательная база — SURMOUNT-OSA: два рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых испытания 3-й фазы по 52 недели, максимально переносимая доза тирзепатида 10 или 15 мг, 469 взрослых с ожирением и апноэ средней или тяжёлой степени без диабета 2-го типа — 234 без СИПАП-терапии, 235 на ней. Исходный индекс апноэ-гипопноэ (ИАГ, число остановок дыхания в час сна) составлял 51,5 и 49,5; исходный ИМТ — 39,1 и 38,7. К 52-й неделе ИАГ снизился на 25,3 события в час на тирзепатиде против 5,3 на плацебо без СИПАП (разница −20,0; 95% ДИ от −25,8 до −14,2) и на 29,3 против 5,5 на СИПАП (разница −23,8; от −29,6 до −17,9).

Широко цитируемые цифры помимо ИАГ — около 18% и 20% снижения веса и 42% и 50% достигших ремиссии или лёгкого апноэ без симптомов против 16% и 14% на плацебо — взяты из релиза производителя об одобрении, а не из публикации. Формулировка самого регулятора уже: оба испытания показали значимое снижение ИАГ, и больше людей на тирзепатиде достигли ремиссии или лёгкой степени.

Чего это не говорит. Нет результатов по аварийности, инфарктам или смертности. Людей с диабетом 2-го типа исключили, а люди с апноэ без ожирения не были изучаемой группой. ИАГ снизился и у тех, кто продолжал СИПАП, — это не довод отменять СИПАП. Наблюдение — один год.

Почки: что на самом деле проверяло FLOW?

FLOW проверяло семаглутид 1 мг в неделю — диабетическую дозу, а не 2,4 мг для снижения веса — у 3 533 взрослых с диабетом 2-го типа и хронической болезнью почек в дополнение к обычной терапии, с медианой наблюдения 3,4 года. Для включения требовался диабет плюс либо СКФ 50–75 с высокой альбуминурией, либо СКФ от 25 до менее 50 с альбуминурией выше 100 мг/г.

Первичная конечная точка — время до первого из событий: почечная недостаточность (диализ, трансплантация или СКФ ниже 15), устойчивое падение СКФ не менее чем на 50% либо смерть от почечных или сердечно-сосудистых причин. Первые события произошли у 331 человека на семаглутиде и у 410 на плацебо; отношение рисков 0,76 (95% ДИ 0,66–0,88). По собственно почечным компонентам ОР 0,79 (0,66–0,94), по сердечно-сосудистой смерти — 0,71 (0,56–0,89); СКФ снижалась медленнее на 1,16 мл/мин/1,73 м² в год, крупные сердечно-сосудистые события ОР 0,82 (0,68–0,98), смерть от любых причин ОР 0,80 (0,67–0,95). Серьёзные нежелательные явления — 49,6% против 53,8%. Названное компанией абсолютное снижение риска 4,9% за три года — цифра производителя, а не публикации. Об одобрении FDA по этому показанию компания сообщила 28 января 2025 года; релиз самого регулятора для этой статьи не открывался.

Чего это не говорит. FLOW — не исследование болезни почек без диабета и не исследование дозы для снижения веса. Среди 550 участников, уже принимавших ингибитор SGLT2 на старте, отношение рисков по первичной точке составило 1,07 (95% ДИ 0,69–1,67) против 0,73 (0,63–0,85) у остальных, p взаимодействия 0,109 — подгруппа слишком мала, чтобы утверждать и дополнительную пользу, и вред поверх ингибитора SGLT2. Кроме того, испытание остановили досрочно по эффективности на плановом промежуточном анализе, поэтому опубликованный эффект — именно тот, который пересёк границу остановки.

Печень: что одобрено и по какой конечной точке?

У семаглутида 2,4 мг есть ускоренное одобрение при нецирротическом MASH (метаболически-ассоциированный стеатогепатит) с фиброзом умеренной и выраженной степени, стадии F2–F3. Производитель датирует его 15 августа 2025 года; извещение FDA подтверждает ускоренный путь и биопсийную конечную точку, но саму дату не печатает.

ESSENCE — продолжающееся испытание 3-й фазы: 1 197 человек с подтверждённым биопсией MASH и фиброзом F2 или F3, рандомизация 2:1 на семаглутид 2,4 мг в неделю или плацебо, запланированная длительность 240 недель. В анализе биопсий на 72-й неделе участвовали 534 против 266. Разрешение стеатогепатита без ухудшения фиброза: 62,9% против 34,3% (разница 28,7 пункта; 95% ДИ 21,1–36,2). Улучшение фиброза не менее чем на одну стадию без ухудшения стеатогепатита: 36,8% против 22,4% (14,4 пункта; 7,5–21,3). Желудочно-кишечные явления на семаглутиде встречались чаще.

Чего это не говорит. Одобренная конечная точка — биопсия, то есть суррогат, как сказано в извещении самого регулятора. Часть 2 того же испытания, к 240-й неделе, и есть проверка смертности, трансплантаций и печёночных событий, и основанием одобрения она не была. Группа в инструкции — F2–F3 без цирроза; простая жировая болезнь печени без стеатогепатита и фиброза в испытание не входила. В отдельном испытании 2-й фазы при MASH с компенсированным циррозом (71 человек, 48 недель) семаглутид 2,4 мг не дал значимого улучшения фиброза: 11% против 29% на плацебо (отношение шансов 0,28; 95% ДИ 0,06–1,24; p=0,087), разрешения MASH — тоже. Группа маленькая, поэтому это не доказательство вреда; это отсутствие подтверждённой пользы там, где нет и одобрения.

Тирзепатид при MASH — это 2-я фаза и не одобренное показание. В SYNERGY-NASH рандомизировали 190 человек с F2–F3 на 52 недели: разрешение без ухудшения фиброза — 10% на плацебо против 44%, 56% и 62% на 5, 10 и 15 мг. Улучшение фиброза — 30% на плацебо против 55%, 51% и 51%, причём интервалы для двух высших доз едва не задевают нуля. Авторы написали, что нужны более крупные и длительные испытания. Результат 2-й фазы вариантом лечения не является.

Сердечная недостаточность: какая конечная точка сдвинулась?

Все три испытания набирали сердечную недостаточность с сохранённой фракцией выброса (HFpEF) плюс ожирение — не со сниженной фракцией. Показания FDA по сердечной недостаточности для этой статьи подтвердить не удалось.

• STEP-HFpEF: 529 взрослых, фракция выброса ≥45%, ИМТ ≥30, без диабета, семаглутид 2,4 мг, 52 недели. Со-первичными точками были шкала симптомов (KCCQ, клиническая сводная оценка 0–100, выше — лучше) и процент изменения веса: KCCQ выросла на 16,6 против 8,7 (разница 7,8; 95% ДИ 4,8–10,9), вес −13,3% против −2,6%. Госпитализации и смертность первичными точками не были.

• STEP-HFpEF DM: 616 взрослых с HFpEF, фракция выброса ≥45%, ИМТ ≥30 и диабетом 2-го типа, та же доза и длительность. KCCQ 13,7 против 6,4 (разница 7,3; 4,1–10,4).

• SUMMIT: 731 взрослый, класс II–IV по NYHA, фракция выброса ≥50%, ИМТ ≥30, тирзепатид до 15 мг, медиана наблюдения 104 недели. Сердечно-сосудистая смерть или событие ухудшения сердечной недостаточности произошли у 36 из 364 (9,9%) против 56 из 367 (15,3%), отношение рисков 0,62 (95% ДИ 0,41–0,95); KCCQ на 52-й неделе 19,5 против 12,7 (разница 6,9; 3,3–10,6).

Чего это не говорит. Композитная точка SUMMIT при разборе распадается: сдвинулась часть про ухудшение сердечной недостаточности (29 событий, 8,0%, против 52, 14,2%; ОР 0,54, 0,34–0,85), а сердечно-сосудистая смерть — нет (8, 2,2%, против 5, 1,4%; ОР 1,58, 0,52–4,83), смертность от любых причин 19 против 15 (ОР 1,25, 0,63–2,45). Композит, который держится на одном компоненте, — не выигрыш по смертности, и восемь событий против пяти не решают этот вопрос ни в одну сторону. Лечение прекращали из-за нежелательных явлений, преимущественно желудочно-кишечных, у 6,3% против 1,4%.

Что делать со своими числами

Практический шаг — проверить, попадаете ли вы в изученную группу, а это вопрос о четырёх конкретных числах, а не о препарате.

Какое число определяет показание. Апноэ: ИАГ по результатам сомнографии плюс ожирение плюс тирзепатид — у семаглутида такого показания нет. Почки: СКФ и отношение альбумин/креатинин в моче плюс диабет 2-го типа плюс семаглутид 1 мг. Печень: стадия фиброза по биопсии (F2–F3, без цирроза) плюс семаглутид 2,4 мг. Сердечная недостаточность: фракция выброса — ≥45% в двух семаглутидных испытаниях по симптомам и ≥50% в тирзепатидном испытании по событиям — плюс шкала симптомов — и здесь есть данные, но нет подтверждённого показания.

Из какого документа взято ваше число. Релиз об одобрении, инструкция и публикация могут приводить разные цифры по одному и тому же испытанию; стоит спросить, что именно вам читают.

Чего не менять самостоятельно. Ничто в данных по апноэ не поддерживает отмену СИПАП: ИАГ снизился и в группе, которая её продолжала. FLOW этот вопрос рассматривало и не закрыло: среди 550 участников, уже получавших ингибитор SGLT2, отношение рисков по первичной точке составило 1,07 (0,69–1,67) против 0,73 (0,63–0,85) у остальных, p взаимодействия 0,109 — авторы читают это как пользу, одинаковую в обеих группах, при мощности, недостаточной чтобы измерить её размер в меньшей. Это разговоры с назначающим врачом, а не выводы из текста.

Эти значения — ИАГ, СКФ, альбумин/креатинин, стадия фиброза, фракция выброса — обычно лежат в разных заключениях разных лет. Собранные в одном месте, где видна динамика, они делают вопрос о показаниях решаемым за десятиминутный приём.

Источники

• Loomba R и соавт. Semaglutide 2.4 mg once weekly in patients with non-alcoholic steatohepatitis-related cirrhosis: a randomised, placebo-controlled phase 2 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2023. PMID 36934740 · doi:10.1016/S2468-1253(23)00068-7 · NCT03987451

• Malhotra A и соавт. Tirzepatide for the Treatment of Obstructive Sleep Apnea and Obesity (SURMOUNT-OSA). NEJM, 21 июня 2024. doi:10.1056/NEJMoa2404881 · NCT05412004

• Perkovic V и соавт. Effects of Semaglutide on Chronic Kidney Disease in Patients with Type 2 Diabetes (FLOW). NEJM, 2024. PMID 38785209 · doi:10.1056/NEJMoa2403347 · NCT03819153

• Mann JFE и соавт. FLOW, анализ подгруппы на ингибиторах SGLT2. Nature Medicine, 2024. doi:10.1038/s41591-024-03133-0

• Sanyal AJ и соавт. Phase 3 Trial of Semaglutide in Metabolic Dysfunction–Associated Steatohepatitis (ESSENCE). NEJM, 30 апреля 2025. PMID 40305708 · doi:10.1056/NEJMoa2413258 · NCT04822181

• Loomba R и соавт. Tirzepatide for MASH with Liver Fibrosis (SYNERGY-NASH), 2-я фаза. NEJM, 8 июня 2024. doi:10.1056/NEJMoa2401943 · NCT04166773

• Kosiborod MN и соавт. Semaglutide in HFpEF and Obesity (STEP-HFpEF). NEJM, 2023. doi:10.1056/NEJMoa2306963 · NCT04788511

• Kosiborod MN и соавт. Semaglutide in obesity-related HFpEF and type 2 diabetes (STEP-HFpEF DM). NEJM, 2024. PMID 38587233 · NCT04916470

• Packer M и соавт. Tirzepatide for HFpEF and Obesity (SUMMIT). NEJM, онлайн 16 ноября 2024. PMID 39555826 · doi:10.1056/NEJMoa2410027 · NCT04847557

• Документы регулятора и заявления производителей, использованные для показаний и дат: сообщение FDA о Zepbound при обструктивном апноэ сна (20 декабря 2024); извещение FDA об ускоренном одобрении семаглутида при MASH по биопсийной конечной точке с подтверждающей частью до 240-й недели; сообщения производителя об одобрении FDA по хронической болезни почек (28 января 2025) и по MASH (15 августа 2025), релизы регулятора по которым здесь не открывались; релиз производителя по SURMOUNT-OSA — для процентов по весу и ремиссии.

Информационный материал. Не заменяет консультацию врача и не является рекомендацией за или против лечения.