Новые антибиотики против устойчивых бактерий: что именно измерили

По сети ходит число: новый антибиотик зосурабалпин «излечил 90,1% пациентов с устойчивой бактерией в испытании третьей фазы». Пойдёте искать это испытание — не найдёте. А то, что существует на самом деле, звучит тише и полезнее: четыре препарата, три разные бактерии, три совершенно разных уровня доказательности. Эта статья их разводит, потому что в теме устойчивости всё решают возбудитель и фаза испытания.

Это информационный материал, а не медицинская рекомендация. Он не заменяет консультацию врача, и ничего из написанного здесь не является назначением.

Почему не бывает одного «антибиотика против супербактерий»

Устойчивость — одно слово для десятков отдельных задач: молекула, которая достаёт одну бактерию, до другой часто не доходит вовсе.

Гепотидацин и золифлодацин разрабатывали против Neisseria gonorrhoeae — возбудителя гонореи. Зосурабалпин построен вокруг одной мишени в устойчивом к карбапенемам Acinetobacter baumannii, проблеме стационаров и реанимаций; сульбактам-дурлобактам — препарат, для этого же возбудителя уже зарегистрированный. То есть у вопроса «работает ли новый антибиотик против супербактерий» ответа нет. Ответ есть у другого: какая бактерия, какая фаза, с чем сравнивали.

Может ли таблетка заменить инъекцию при гонорее?

Два пероральных препарата дошли до этого вопроса с завершёнными испытаниями третьей фазы и с регистрацией в США, выданной с разницей в один день в декабре 2025 года.

EAGLE-1 — третья фаза, открытое испытание на не меньшую эффективность: гепотидацин в таблетках против одной внутримышечной инъекции цефтриаксона плюс азитромицин внутрь. Первичной точкой была микробиологическая эффективность на контрольном визите при урогенитальной инфекции N. gonorrhoeae — исчезновение возбудителя в посеве, а не самочувствие. Успех зарегистрировали у 187 из 202 участников (92,6%, 95% ДИ 88,0–95,8) против 186 из 204 (91,2%, 95% ДИ 86,4–94,7); скорректированная разница — −0,1 процентного пункта (95% ДИ от −5,6 до 5,5), внутри принятой в испытании границы −10 пунктов. Рандомизировали около 628 человек, первичный анализ сделан на подгруппе с подтверждённым посевом. Нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта на гепотидацине было больше; серьёзных нежелательных явлений, связанных с лечением, не было ни в одной группе.

Золифлодацин сравнивали с тем же режимом «инъекция плюс таблетка» в международном открытом испытании третьей фазы; в опубликованный анализ вошли 930 рандомизированных. Микробиологическое излечение урогенитальной инфекции на 6-й день ± 2 дня: 460 из 506 (90,9%, 95% ДИ 88,1–93,3) против 229 из 238 (96,2%, 95% ДИ 92,9–98,3). Цифра у таблетки численно ниже, чем у препарата сравнения, и всё равно укладывается в заранее заданную границу 12 пунктов; в популяции, пригодной для оценки, после исключения участников с неизвестным результатом контрольного посева излечение составило 96,8% против 100%.

Регистрационные записи подтверждают последовательность. Гепотидацин (Blujepa) зарегистрирован 11 декабря 2025 года при неосложнённой урогенитальной гонорее у пациентов 12 лет и старше с массой не менее 45 кг, у которых других вариантов мало или нет; золифлодацин (Nuzolvence) — 12 декабря 2025 года при той же инфекции выше указанного в инструкции порога массы.

Значит, «таблетка вместо укола» — это исчезновение возбудителя в посеве примерно через неделю, при урогенитальной инфекции, с узкими формулировками в инструкции.

Помогает ли гепотидацин, когда обычный антибиотик при цистите не сработал?

При неосложнённой инфекции мочевых путей гепотидацин зарегистрировали раньше, 25 марта 2025 года, на основании двух двойных слепых испытаний третьей фазы — EAGLE-2 и EAGLE-3, с 1531 и 1605 рандомизированными против нитрофурантоина. Первичной точкой на 10–13-й день был терапевтический успех: полное исчезновение симптомов и микробиологический успех одновременно.

В EAGLE-2 его достигли 162 из 320 (50,6%) против 135 из 287 (47,0%), разница 4,3 процентного пункта (95% ДИ от −3,6 до 12,1). В EAGLE-3 — 162 из 277 (58,5%) против 115 из 264 (43,6%), разница 14,6 пункта (95% ДИ от 6,4 до 22,8). Диарею отметили у 14% и 18% принимавших гепотидацин, смертельных случаев не было.

Две детали здесь важнее самой разницы. Абсолютный успех — лишь примерно от половины до трёх пятых проанализированных пациентов в обеих группах, потому что планка была «симптомов нет и бактерий меньше порога», а не «стало легче». И первичный анализ включал только инфекции, чувствительные к нитрофурантоину: испытание не проверяло ситуацию, в которой нитрофурантоин уже не сработал, — а именно её обычно и держит в голове читатель.

А что с зосурабалпином и с теми самыми 90,1%?

Зосурабалпин — действительно новая химия. В Nature 3 января 2024 года его описали как макроциклический пептид, который запирает липополисахарид внутри его транспортёра; такого механизма нет ни у одного зарегистрированного антибиотика. В модели пневмонии у мышей с нейтропенией и панрезистентным изолятом максимальная из проверенных доз снизила число бактерий в лёгких более чем на 5 log₁₀ колониеобразующих единиц.

Всё, что по человеку есть в реестрах, — первая фаза: однократные внутривенные дозы здоровым взрослым и пациентам в критическом состоянии с бактериальной инфекцией. Оба исследования завершены, и оба измеряли концентрации препарата и переносимость, а не излечение. Постеры конференций с тех пор привели фармакокинетику у пациентов реанимации и лабораторные подавляющие концентрации по 1575 изолятам Acinetobacter. Постер — не рецензируемая статья, а подавляющая концентрация — не исход у пациента.

Утверждение об испытании третьей фазы с клиническим излечением 90,1% не найдено ни в PubMed, ни в ClinicalTrials.gov, ни в материалах разработчика за 2024 год. Перепечатки вдобавок берут чужое название испытания: EAGLE — это программа гепотидацина. Считайте это число неподтверждённым: по проверенным записям у препарата нет ни опубликованного результата по эффективности у людей, ни регистрации где-либо.

Что при Acinetobacter доступно сегодня?

Сульбактам-дурлобактам — β-лактам плюс ингибитор β-лактамаз, привычный класс, а не новый — зарегистрирован в США 23 мая 2023 года при госпитальной и вентилятор-ассоциированной пневмонии, вызванной чувствительным комплексом Acinetobacter baumannii-calcoaceticus, у взрослых 18 лет и старше.

В испытании третьей фазы ATTACK первичной точкой была смертность от всех причин за 28 дней при подтверждённой карбапенем-устойчивой инфекции: 12 из 63 (19,0%) против колистина 20 из 62 (32,3%), разница −13,2 процентного пункта с 95% доверительным интервалом от −30,0 до +3,5 при границе не меньшей эффективности +20 пунктов. Обе группы дополнительно получали имипенем/циластатин; исследователи не были заслеплены, оценщики исходов — были.

Этот интервал пересекает нуль: он совместим и с большой пользой, и с небольшим вредом, при 125 пациентах. Испытание поддерживает формулировку «не хуже колистина», а не «смертность вдвое ниже». По этой же причине любое будущее испытание зосурабалпина должно будет сравняться с исходом вроде 28-дневной смертности, а не с числом колоний у мыши.

Чего эти результаты не показывают

• Ничто здесь не говорит про обычный гайморит, бронхит или инфекцию кожи, по поводу которых антибиотики как раз чаще всего и назначают.

• В обоих испытаниях при гонорее излечение оценивали посевом примерно через неделю, а препаратом сравнения был цефтриаксон плюс азитромицин — уже не единственная схема в рекомендациях везде. Ни одно не измеряло осложнения, бесплодие или передачу инфекции дальше.

• Оба были открытыми. Посев объективен, но пропущенные визиты всё равно сдвигают результат: у золифлодацина учёт пропущенных анализов как неудач расширил разрыв (90,9% против 96,2%), а их исключение сузило (96,8% против 100%).

• Для золифлодацина не показано, с достаточной статистической мощностью, излечение инфекции глотки и прямой кишки: результаты между группами были похожими, но мощности не хватало.

• Зосурабалпин избирателен по возбудителю. Даже если испытания у людей окажутся успешными, это будет препарат против Acinetobacter, а не антибиотик широкого спектра против грамотрицательных бактерий.

Что с этим делать

Здесь нет препарата, который стоило бы запросить по названию, — здесь есть способ читать следующий заголовок.

Различайте «новый» и «доступный». У гепотидацина и золифлодацина регистрация с намеренно узкими формулировками: конкретные инфекции, конкретные возраст и масса, а в одном случае — только там, где других вариантов мало. У зосурабалпина регистрации нет.

Считайте устойчивую инфекцию сначала вопросом микробиологии, а потом вопросом препарата: что можно применить, следует из посева и чувствительности вашего собственного изолята — и на приём имеет смысл приносить этот результат, а не статью.

А когда появляется число вроде «излечение 90,1%», его закрывают четыре вопроса: какая бактерия, какая фаза, с чем сравнивали, за какой срок оценивали излечение. Большинство перепечаток не отвечает ни на один. Если выбор антибиотика обсуждается для вас или для близкого, этот разговор — с врачом, у которого на руках ваш посев.

Источники

• Ross JDC и соавт. Oral gepotidacin for uncomplicated urogenital gonorrhoea (EAGLE-1): phase 3, randomised, open-label, non-inferiority. Lancet. 2025;405:1608–1620. PMID 40245902 · запись реестра NCT04010539

• Wagenlehner F и соавт. Oral gepotidacin versus nitrofurantoin in uncomplicated urinary tract infection (EAGLE-2 and EAGLE-3). Lancet. 2024;403:741–755. PMID 38342126

• Luckey A и соавт. Zoliflodacin versus ceftriaxone plus azithromycin in uncomplicated urogenital gonorrhoea: international, randomised, open-label, phase 3, non-inferiority. Lancet. 2026;407:147–160. PMID 41391465 · запись реестра NCT03959527

• Zampaloni C и соавт. A novel antibiotic class targeting the lipopolysaccharide transporter. Nature. 2024;625:566–571. PMID 38172634

• Зосурабалпин (RO7223280), первая фаза: безопасность и фармакокинетика однократной дозы у здоровых взрослых. NCT04605718

• Зосурабалпин (RO7223280), первая фаза: фармакокинетика у пациентов в критическом состоянии с бактериальной инфекцией. NCT05614895

• Гепотидацин (Blujepa), регистрационная запись США, NDA 218230: первичная регистрация 25 марта 2025 года, дополнительная — 11 декабря 2025 года. Drugs@FDA

• Золифлодацин (Nuzolvence), регистрационная запись США, NDA 219491: регистрация 12 декабря 2025 года. Drugs@FDA

• Сульбактам-дурлобактам (Xacduro), регистрационная запись США, NDA 216974: регистрация 23 мая 2023 года. Drugs@FDA

• Kaye KS и соавт. Испытание ATTACK, фаза 3 — источник приведённых выше цифр смертности: Kaye KS, Shorr AF, Wunderink RG, et al. Efficacy and safety of sulbactam-durlobactam versus colistin for the treatment of patients with serious infections caused by Acinetobacter baumannii-calcoaceticus complex. Lancet Infect Dis. 2023;23(9):1072–1084. PMID 37182534 · doi:10.1016/S1473-3099(23)00184-6 · NCT03894046 · FDA Drug Trials Snapshot: XACDURO

Ходящего по сети утверждения «третья фаза, излечение 90,1%» по зосурабалпину в этом списке нет, потому что такой записи не нашлось ни в PubMed, ни в ClinicalTrials.gov, ни в материалах разработчика.