Кортизол и старение: что доказано, а что нет

Вопросы, которые люди задают поисковику, звучат просто: стареет ли человек от кортизола, растёт ли кортизол с возрастом, можно ли его «сбить». Но за одним словом прячутся три разных вопроса, и доказательная база у них разной силы. Если вы впервые в теме, начните с базового разбора — что такое стрессовый ответ и как он устроен. Здесь речь о другом: что про кортизол и старение действительно показано, на ком, каким дизайном — и где показанное заканчивается.

Три вопроса, которые обычно смешивают в один

1. Меняется ли кортизол с возрастом? Вопрос про физиологию. Отвечается описанием суточных профилей.

2. Связан ли кортизол с тем, как человек стареет и чем болеет? Вопрос про наблюдение. Отвечается когортами: людям измерили, потом посмотрели, что с ними стало.

3. Меняет ли что-нибудь снижение кортизола? Вопрос про вмешательство. Отвечается только испытаниями, где кортизол снижали специально и смотрели на исход.

Три вопроса — три уровня доказательности, и ответ «да» на первый не переносится на третий. Большая часть того, что пишут про кортизол в разделах о долголетии, ровно этот перенос и делает.

«Уровень кортизола» — это не одно число

Прежде чем спорить, высокий он или низкий, надо сказать, что именно измерили. Секреция подчинена суточному ритму, и время суток — главный источник разброса: в полевых замерах слюны на него приходится порядка 72% дисперсии (Adam & Gunnar, PMID 16500024). То есть размах внутри одних суток у одного человека больше, чем различия между людьми, измеренными в разные часы.

• Кортизол крови в одной точке. Зависит от часа забора, от сна прошлой ночью и от волнения перед самой процедурой. Как характеристика хронической экспозиции почти бесполезен. (Отдельная оговорка: как скрининг недостаточности надпочечников утренний сывороточный кортизол остаётся валидным тестом — это другой вопрос и другая болезнь.)

• Слюна, несколько замеров за день. Отсюда берутся параметры, которыми оперируют исследования: подъём после пробуждения (cortisol awakening response, CAR) — по консенсусу международной группы это «заметный рост секреции в первые 30–45 минут после утреннего пробуждения» (Stalder et al., 2016, PMID 26563991); наклон суточной кривой — насколько круто уровень падает от утра к вечеру; суммарная суточная экспозиция.

• Суточная свободная моча. Интегральная величина за сутки, один из диагностических тестов в эндокринологии.

• Кортизол волос. Интегрирует экспозицию за месяцы: принятая в этой литературе скорость роста волоса — около 1 см в месяц (Wennig, 2000, PMID 10978637), поэтому проксимальные 3 см трактуют как примерно последние три месяца. 🔴 Это конвенция поля, а не измеренный рост конкретного человека: индивидуальная скорость колеблется примерно от 0,5 до 2 см в месяц, а дальние от кожи сегменты теряют часть сигнала от мытья, воды и солнца.

Что известно про сам показатель волос: в мета-анализе 66 исследований (N = 10 289) он был выше при текущей длительной нагрузке — примерно на 43%, — но не при нагрузке в прошлом, и при этом устойчиво не совпадал с баллами опросников воспринимаемого стресса (Stalder et al., 2017, PMID 27965182). Тест–ретест через два месяца и через год — r в районе 0,68–0,79.

Отсюда практическое следствие: цифра, полученная одним утренним забором крови, не отвечает на вопрос «много ли у меня хронического стресса». Она отвечает на вопрос «сколько было в это утро в этот час».

Меняется ли кортизол с возрастом

Здесь ответ ближе всего к «да», и он в первую очередь про форму ритма.

Опорная работа — анализ 24-часовых профилей кортизола плазмы: 177 профилей, 90 мужчин и 87 женщин, возраст 18–83 года (Van Cauter, Leproult, Kupfer, 1996, PMID 8675562). Что в ней:

• средний суточный уровень между 20 и 80 годами выше на 20–50%, у обоих полов;

• ночной минимум растёт: у людей старше 70 он в 3–4 раза выше, чем у молодых взрослых;

• относительная амплитуда ритма снижена, циркадный подъём сдвинут на более раннее время;

• утренний пик с возрастом растёт у женщин и не растёт у мужчин.

🔴 Одна деталь дизайна меняет то, как это читать: это не продольное наблюдение. Работа собрала уже имевшиеся профили из семи лабораторий и сравнила возрастные группы между собой на одном срезе. То есть перед нами не «как менялся конкретный человек с годами», а «чем 70-летние отличаются от 25-летних». Направление изменений подтверждается и другими наборами данных, но фраза «с возрастом у человека кортизол вырастает на столько-то» приписывает работе дизайн, которого в ней не было.

Уплощение ритма — часть возрастной картины наравне со снижением амплитуды температурного ритма и изменением структуры сна. Что здесь причина, а что следствие, наблюдение не разделяет.

Что связано с исходами — и каким дизайном это получено

Самая устойчивая находка в этой области снова не про уровень, а про наклон: у людей с более плоской суточной кривой хуже исходы.

Whitehall II (Kumari et al., 2011, PMID 21346074) — 4047 британских государственных служащих, средний возраст 61 год, 73,6% мужчины. Шесть проб слюны за один будний день, наблюдение в среднем 6,1 года, за это время 139 смертей, из них 32 сердечно-сосудистые. На каждое стандартное отклонение в сторону более плоского наклона отношение рисков общей смертности составило 1,30 (95% ДИ 1,09–1,55), сердечно-сосудистой — 1,87 (1,32–2,64). Для смертности не от сердечно-сосудистых причин связь оказалась незначимой (1,17; 0,96–1,43). А вот CAR и утренний кортизол со смертностью связаны не были — то есть самый популярный «домашний» показатель как раз ничего в этой работе не предсказал.

Мета-анализ наклона (Adam et al., 2017, PMID 28578301) — 80 исследований, 179 ассоциаций. Средний размер связи r = 0,147, значимая в 10 из 12 подтипов исходов; самая крупная — с иммунными и воспалительными показателями, r = 0,288.

🔴 Формулировку здесь надо держать ровно: связан — не значит вызывает. Плоский суточный ритм — это, помимо прочего, признак нарушенного сна, сменной работы, депрессии, воспаления и уже имеющейся болезни. Любая из этих причин может стоять и перед кортизолом, и перед исходом. Сами авторы мета-анализа обсуждают уплощение и как маркер, и как возможный механизм — и не выбирают между этими вариантами, потому что наблюдательные данные выбрать не позволяют.

Отдельно стоит держать в голове, кто такие участники Whitehall II: занятые лондонские служащие, преимущественно мужчины и преимущественно белые. Авторы прямо пишут, что когорта не репрезентативна даже для населения Великобритании.

Теломеры: откуда взялась знаменитая картинка

Фразу «стресс укорачивает теломеры» знают все, и восходит она к одной работе 2004 года (Epel et al., PMID 15574496), которую с тех пор пересказали тысячи раз. Стоит помнить, как она устроена.

Это кросс-секционное исследование 58 здоровых женщин 20–50 лет до менопаузы: 39 матерей хронически больного ребёнка и 19 женщин контрольной группы. Измеряли воспринимаемый стресс опросником, длину теломер мононуклеаров крови, активность теломеразы и маркеры окислительного стресса. Связь баллов стресса с длиной теломер — r = −0,31 (с поправкой на возраст −0,27); разница между крайними квартилями по стрессу составила около 550 пар оснований.

🔴 Три вещи, которые теряются в пересказе. Первая: кортизол в этой работе не измеряли вообще — исследование про воспринимаемый стресс, а не про гормон. Вторая: дизайн показывает связь на одном срезе времени и не показывает, что стресс что-то укоротил; сами авторы пишут, что связь «может быть как причинной, так и корреляционной», и что нужны продольные исследования. Третья: группы ухаживающих матерей и контроля как группы не различались — различалась длительность ухода.

Мета-анализ более поздних работ связь подтверждает, но она очень небольшая: r = −0,06 (95% ДИ −0,10…−0,008) на 22 исследованиях и почти девяти тысячах участников, и сами авторы называют её «very small»; поправка на публикационное смещение уменьшает её до −0,03, и значимость исчезает (Mathur et al., 2016, PMID 26853993).

Где кортизол действительно решает — это болезнь, а не оттенок нормы

Есть состояние, где избыток кортизола не спорная величина, а диагноз с последствиями: синдром Кушинга. Узнаваемая картина — центральное ожирение, багровые стрии, слабость проксимальных мышц (бёдра, плечи), остеопороз, артериальная гипертензия, нарушение углеводного обмена.

Диагноз ставится конкретными тестами, и по действующим рекомендациям Эндокринного общества (Nieman et al., 2008, PMID 18334580) сначала используют один из них, а затем подтверждают вторым:

• суточный свободный кортизол мочи — не менее двух измерений;

• поздневечерний кортизол слюны — два измерения;

• ночной подавляющий тест с 1 мг дексаметазона;

• как альтернатива — 48-часовой тест с 2 мг дексаметазона в сутки.

🔴 Случайный сывороточный кортизол в этих рекомендациях как скрининг не используется — и это ровно тот анализ, который человек чаще всего сдаёт по своей инициативе.

Насколько это другой порядок величин, видно по смертности. В объединённом анализе 20 когорт (3691 пациент) стандартизованное отношение смертности при активном синдроме Кушинга составило 5,7 против 2,3 у пациентов в ремиссии (Limumpornpetch et al., 2022, PMID 35464961). Даже после достигнутой биохимической ремиссии болезни Кушинга объединённая оценка остаётся повышенной — около 2,5 (van Haalen et al., 2015, PMID 25637072).

Смысл этого раздела не в том, чтобы искать у себя редкую болезнь. Он в контрасте: там, где кортизол действительно определяет исход, речь идёт о величинах другого порядка и о диагнозе, который ставят по протоколу. Оттенок нормы — не уменьшенная версия этой болезни.

Чего в этой теме нет

Нет завершённых испытаний, где снижение кортизола у человека без эндокринного заболевания меняло бы твёрдый исход. Формулировать это надо точно, потому что «никто не пробовал» было бы неправдой. Пробовали, и вот что именно:

• препараты, снижающие кортизол (кетоконазол, метирапон, осилодростат, мифепристон), испытывались у пациентов с гиперкортицизмом — то есть не в этой популяции;

• ашваганда и программы на основе осознанности испытывались у относительно здоровых людей, но конечными точками были баллы шкал стресса и сам кортизол, недели и месяцы наблюдения;

• испытания, где менялся эпигенетический возраст, использовали совсем другие вмешательства и на кортизол не были нацелены.

Ни одного завершённого испытания с первичной точкой «общая смертность» или валидированной оценкой биологического возраста, где вмешательство было бы нацелено на снижение кортизола у человека без болезни, найти не удалось. Это не значит, что стрессом не надо заниматься. Это значит, что аргумент «снизьте кортизол, и проживёте дольше» сегодня ничем не обеспечен.

Сюда же — деталь, которая обычно удивляет: кортизола нет ни в одной из распространённых композитных оценок биологического возраста. Ни в PhenoAge (альбумин, креатинин, глюкоза, C-реактивный белок, доля лимфоцитов, средний объём эритроцита, ширина распределения эритроцитов, щелочная фосфатаза, лейкоциты плюс календарный возраст), ни в стандартных реализациях метода Клемеры–Доубала. Подробнее про то, как вообще считают биологический возраст, — в отдельном разборе.

Что продаётся на месте отсутствующих доказательств

«Усталость надпочечников». Систематический обзор, отобравший 58 работ из 3470, заканчивается дословно: «этот систематический обзор доказывает, что нет никаких оснований считать „усталость надпочечников“ реальным медицинским состоянием; следовательно, усталость надпочечников по-прежнему миф» (Cadegiani & Kater, 2016, PMID 27557747). Эндокринное общество формулирует так же: научных доказательств существования этого состояния нет. Под ярлыком обычно объединяют утомляемость, сонливость и тягу к солёному — набор, совместимый с десятком реальных причин, включая дефицит сна, анемию, гипотиреоз и депрессию, каждая из которых диагностируется и ведётся по-своему.

Добавки, «снижающие кортизол». Возьмём самую популярную — ашваганду. Испытания по ней существуют и действительно показывают снижение баллов стресса и сывороточного кортизола: 64 участника и 60 дней (PMID 23439798), 60 участников и 60 дней (PMID 31517876), 60 участников и 8 недель (Salve et al., 2019). Но это суррогатные точки: изменился балл опросника и изменился сам гормон, а не заболеваемость и не продолжительность жизни. Картина при этом не единообразна — в отдельном испытании у мужчин 40–70 лет кортизол между группами не различался (PMID 30854916).

🔴 И отдельно то, о чём в рекламных текстах не пишут: у ашваганды документировано идиосинкразическое лекарственное поражение печени — описаны серии случаев, включая тяжёлые исходы у людей с уже больной печенью; справочник LiverTox присваивает ей категорию вероятности B. Дания после оценки 2020 года не смогла установить безопасную дозу и с 2023 года не допускает растение в пищу и добавки; предупреждения выпускали также немецкий BfR, нидерландский RIVM, французский ANSES и австралийский TGA.

Программы снижения стресса. Здесь честнее: баллы воспринимаемого стресса они снижают воспроизводимо, а вот эффект на сам кортизол непостоянен. Мета-анализ по слюнному кортизолу у здоровых взрослых нашёл всего 5 рандомизированных испытаний и 190 участников (g = 0,41), причём при анализе «сырых» показателей эффект стремился к нулю; более крупные обзоры смешивают медитацию с йогой, что затрудняет чтение результата.

Что из этого меняет решения

Практический вывод получается скучным и оттого честным.

• Не гнаться за цифрой кортизола. Разовый замер не отвечает на вопрос, который вы задаёте; серия слюнных проб — исследовательский инструмент, а не рутинная диагностика; а показатель, который проще всего измерить утром, в крупнейшей когорте со смертностью как раз ничего не предсказал.

• Смотреть на то, что измеримо и воспроизводимо. Продолжительность и регулярность сна, давление, глюкоза и HbA1c, окружность талии к росту, пульс покоя и его вариабельность, маркеры воспаления. Эти величины меняются от того же образа жизни и, в отличие от кортизола, имеют понятные референсы и понятные решения.

• Сон — самый прямой рычаг из перечисленного, и он же сильнее всего искажает любой замер (подробный разбор — сон и здоровое долголетие). В лабораторном эксперименте на 11 здоровых молодых мужчинах шесть ночей по четыре часа в постели подняли вечерний уровень кортизола и сдвинули период покоя оси примерно на полтора часа (Spiegel, Leproult, Van Cauter, 1999, PMID 10543671). Оговорка обязательная: одиннадцать молодых мужчин в клиническом центре — это не «все люди в обычной жизни».

• Не ждать, что тренировки «снизят кортизол». Острая нагрузка кортизол повышает, и это нормальная физиология: при 30 минутах работы на 40, 60 и 80% от максимального потребления кислорода изменение составило примерно +6, +40 и +83% соответственно (Hill et al., 2008, PMID 18787373). А для регулярной активности данные скромные и наблюдательные: в мета-анализе она связана с чуть более крутым суточным наклоном, r = −0,043 — величина, на которую нельзя опереться как на цель.

• Обсудить с врачом, а не с калькулятором. Сочетание набора веса преимущественно в области живота, стойкого повышения давления, впервые появившегося нарушения углеводного обмена, слабости мышц бёдер и плеч и характерных кожных изменений — повод к очному обследованию по протоколу, а не к покупке добавки. И не к сдаче «кортизола крови» по своей инициативе: как показано выше, этот анализ в диагностический алгоритм не входит.

Стресс — реальный фактор здоровья: в крупных проспективных данных производственное напряжение связано с ишемической болезнью сердца (отношение рисков около 1,23 на выборке порядка двухсот тысяч работников, Kivimäki et al., 2012, PMID 22981903). Кортизол — механизм, через который это удобно объяснять. Но объяснение и измеряемая цель — разные вещи, и превращать первое во второе пока преждевременно.

Материал информационный и не заменяет консультацию врача. Решения о диагностике и лечении принимаются очно и на основании ваших данных.

Источники

• Stalder T. et al. (2016). Assessment of the cortisol awakening response: Expert consensus guidelines. Psychoneuroendocrinology, 63, 414–432. PMID 26563991.

• Adam E.K., Gunnar M.R. (2006). Diurnal cortisol in field settings. PMID 16500024.

• Wennig R. (2000). Potential problems with the interpretation of hair analysis results. Forensic Science International, 107(1–3), 5–12. PMID 10978637.

• Stalder T. et al. (2017). Stress-related and basic determinants of hair cortisol in humans: A meta-analysis. Psychoneuroendocrinology, 77, 261–274. PMID 27965182.

• Van Cauter E., Leproult R., Kupfer D.J. (1996). Effects of gender and age on the levels and circadian rhythmicity of plasma cortisol. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 81(7), 2468–2473. PMID 8675562.

• Kumari M. et al. (2011). Association of diurnal patterns in salivary cortisol with all-cause and cardiovascular mortality: findings from the Whitehall II study. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 96(5), 1478–1485. PMID 21346074.

• Adam E.K. et al. (2017). Diurnal cortisol slopes and mental and physical health outcomes: A systematic review and meta-analysis. Psychoneuroendocrinology, 83, 25–41. PMID 28578301.

• Epel E.S. et al. (2004). Accelerated telomere shortening in response to life stress. PNAS, 101(49), 17312–17315. PMID 15574496.

• Mathur M.B. et al. (2016). Perceived stress and telomere length: A systematic review, meta-analysis, and methodologic considerations. Brain, Behavior, and Immunity, 54, 158–169. PMID 26853993.

• Cadegiani F.A., Kater C.E. (2016). Adrenal fatigue does not exist: a systematic review. BMC Endocrine Disorders, 16(1), 48. PMID 27557747.

• Nieman L.K. et al. (2008). The diagnosis of Cushing's syndrome: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 93(5), 1526–1540. PMID 18334580.

• Limumpornpetch P. et al. (2022). The effect of endogenous Cushing syndrome on all-cause and cause-specific mortality. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 107(8), 2377–2388. PMID 35464961.

• van Haalen F.M. et al. (2015). Mortality remains increased in Cushing's disease despite biochemical remission: a systematic review and meta-analysis. European Journal of Endocrinology, 172(4), R143–R149. PMID 25637072.

• Levine M.E. et al. (2018). An epigenetic biomarker of aging for lifespan and healthspan. Aging, 10(4), 573–591. PMID 29676998.

• Chandrasekhar K., Kapoor J., Anishetty S. (2012). A prospective, randomized double-blind, placebo-controlled study of safety and efficacy of a high-concentration full-spectrum extract of ashwagandha root. Indian Journal of Psychological Medicine, 34(3), 255–262. PMID 23439798.

• Lopresti A.L. et al. (2019). An investigation into the stress-relieving and pharmacological actions of an ashwagandha extract. Medicine, 98(37), e17186. PMID 31517876.

• Lopresti A.L. et al. (2019). A randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study examining the hormonal and vitality effects of ashwagandha in aging, overweight males. American Journal of Men's Health, 13(2). PMID 30854916.

• Spiegel K., Leproult R., Van Cauter E. (1999). Impact of sleep debt on metabolic and endocrine function. The Lancet, 354(9188), 1435–1439. PMID 10543671.

• Hill E.E. et al. (2008). Exercise and circulating cortisol levels: the intensity threshold effect. Journal of Endocrinological Investigation, 31(7), 587–591. PMID 18787373.

• Moyers S.A., Hagger M.S. (2023). Physical activity and cortisol regulation: A meta-analysis. Biological Psychology, 179, 108548. PMID 37001826.

• Kivimäki M. et al. (2012). Job strain as a risk factor for coronary heart disease: a collaborative meta-analysis of individual participant data. The Lancet, 380(9852), 1491–1497. PMID 22981903.