Витамин D после шестидесяти: что показали большие испытания на пожилых и почему рекомендации разошлись

Запросы, которые приводят людей к этой теме, звучат почти одинаково: «витамин D для пожилых», «как долго можно принимать витамин D», «можно ли пить круглый год». То есть человек уже решил, что дефицит стоит исправлять, — об этом у нас есть отдельная статья, витамин D и долголетие, — и спрашивает о другом: что меняется после шестидесяти, что именно проверили большие испытания на пожилых, почему «больше» в нескольких из них оказалось хуже, и как получилось, что два авторитетных руководства смотрят на один и тот же анализ по-разному. Этот текст — об этом.

Почему после шестидесяти это отдельный вопрос

Кожа с возрастом делает витамин D хуже. В работе на образцах человеческой кожи (возраст доноров от 8 до 92 лет) содержание предшественника — 7-дегидрохолестерина — снижалось с возрастом, а при облучении ультрафиолетом кожа 77- и 82-летних производила более чем вдвое меньше превитамина D3, чем кожа 8- и 18-летних. К этому добавляется то, что не измеряется в лаборатории: пожилой человек реже бывает на солнце и открывает меньше кожи.

Отсюда простая арифметика институтов, которые задают нормы потребления. Институт медицины США (2011) вывел рекомендуемую суточную норму именно из условий минимального солнца: 600 МЕ в день для возраста от 1 года до 70 лет и 800 МЕ с 71 года — количество, при котором уровень 25-гидроксивитамина D не ниже 20 нг/мл (50 нмоль/л) достигается у 97,5 % населения. Разница между двумя цифрами — это и есть цена возраста в этой модели.

Вторая особенность старшего возраста — не биохимическая, а практическая: у пожилых иначе стоит вопрос о вреде. Молодому человеку от лишней таблетки почти нечего терять; у человека за семьдесят главный риск — падение, и именно на падениях витамин D в нескольких испытаниях повёл себя неожиданно. К этому вернёмся.

Переломы: где сработало и где нет

Самое старое и самое цитируемое положительное испытание — французское, 1992 года: 3270 женщин, средний возраст 84 года, живущих в домах престарелых (это уточнение — из публикации тех же авторов 1994 года о той же когорте), получали 800 МЕ витамина D3 вместе с 1,2 г кальция или плацебо 18 месяцев. Переломов бедра среди завершивших исследование было на 43 % меньше, всех внепозвоночных переломов — на 32 % меньше; уровень паратгормона упал на 44 %, плотность кости бедра выросла на 2,7 % против снижения на 4,6 % в группе плацебо. Это популяция с дефицитом (исходный 25(OH)D в среднем около 13–16 нг/мл), старая, малоподвижная, с кальцием в той же таблетке — важны все четыре признака.

Дальше испытания пошли к людям, живущим дома, и результат изменился.

• RECORD (2005), 5292 человека от 70 лет после малотравматичного перелома, 800 МЕ витамина D3 и/или 1000 мг кальция ежедневно: ни один из вариантов не снизил частоту повторных переломов (для витамина D отношение рисков 1,02).

• Women's Health Initiative (2006), 36 282 женщины в постменопаузе, 400 МЕ плюс 1000 мг кальция в день, семь лет: плотность бедренной кости выше на 1 %, переломов бедра статистически значимо не меньше (отношение рисков 0,88 при доверительном интервале, включающем единицу), камней в почках больше (1,17).

• VITAL (2022), 25 871 человек — мужчины от 50 и женщины от 55 лет, не отобранные ни по дефициту, ни по плотности кости, — 2000 МЕ в день, медиана наблюдения 5,3 года: 1991 перелом, отношение рисков для всех переломов 0,98, для переломов бедра 1,01. Эффекта не было ни в одной подгруппе, включая тех, у кого исходный уровень был низким.

• D-Health (2023), 20 326 австралийцев 60–84 лет, 60 000 МЕ раз в месяц до пяти лет: отношение рисков для всех переломов 0,94 при интервале от 0,84 до 1,06 — статистически неотличимо от нуля; отношение рисков снижалось с длительностью наблюдения, но проверка этого взаимодействия значимости не достигла (p = 0,14).

Сводки говорят то же, что и отдельные испытания. Кокрейновский обзор 2014 года (53 испытания, 91 791 участник): витамин D сам по себе в проверенных дозах вряд ли предотвращает переломы бедра (11 испытаний, 27 693 участника, отношение рисков 1,12); витамин D с кальцием даёт небольшое снижение (девять испытаний, 49 853 участника, 0,84) — и авторы сразу переводят это в абсолютные числа: у живущих дома это один предотвращённый перелом бедра на 1000 человек в год, у живущих в учреждениях — девять на 1000. Мета-анализ 2018 года с последовательным анализом испытаний (81 РКИ, 53 537 участников): нет эффекта ни на все переломы (относительный риск 1,00), ни на переломы бедра (1,11), ни на падения (0,97), ни на плотность кости; тот же результат в испытаниях высоких доз.

Закономерность в популяциях читается прямо: положительный результат получен там, где люди были в дефиците, стары, жили в учреждении и получали кальций в той же таблетке; у людей, живущих дома и не отобранных по дефициту, эффекта не было. Ни одно из этих испытаний не сравнивало «в дефиците» и «без дефицита» напрямую, поэтому это описание того, на ком получен результат, а не доказательство, что достаточно исправить уровень. Оно согласуется с выводом нашей первой статьи — и на этом его сила заканчивается.

Падения: почему «больше» оказалось хуже

Здесь лежит самая неожиданная часть доказательной базы, и она прямо касается вопроса «как принимать».

• Австралия, 2010: 2256 женщин от 70 лет с высоким риском перелома получали 500 000 МЕ витамина D3 раз в год (осенью или зимой) или плацебо 3–5 лет. В группе витамина D падений было больше (83,4 против 72,7 на 100 человеко-лет, отношение частот 1,15), переломов тоже больше (4,9 против 3,9 на 100 человеко-лет, 1,26). Самый большой избыток падений пришёлся на первые три месяца после приёма (1,31) — когда уровень в крови был максимальным, около 120 нмоль/л.

• Цюрих, 2016: 200 человек от 70 лет с падением в анамнезе, три схемы раз в месяц — 24 000 МЕ, 60 000 МЕ, либо 24 000 МЕ плюс кальцифедиол. Высокие схемы надёжнее поднимали 25(OH)D выше 30 нг/мл — и не улучшали функцию ног, а падений за год в этих группах было 66,9 % и 66,1 % против 47,9 % на низкой дозе.

• STURDY (2021), 688 человек от 70 лет с повышенным риском падений и уровнем 25(OH)D от 25 до 72,5 нмоль/л; 200 МЕ в день против 1000, 2000 и 4000 МЕ. На этапе подбора дозы падений на 2000 и 4000 МЕ было больше, чем на 1000, лучшей была выбрана доза 1000, и участников перевели на неё; 1000 МЕ против 200 падений не предотвратила (отношение рисков 0,94), а по серьёзным падениям и падениям с госпитализацией риск был выше (1,87 и 2,48). У этого испытания есть оговорки: контроль получал 200 МЕ, а не плацебо, и стадия подбора дозы закончилась раньше запланированного.

• ViDA (2017), 5108 новозеландцев 50–84 лет, 100 000 МЕ раз в месяц (после стартовых 200 000) 2,5–4,2 года: падений столько же (отношение рисков 0,99), внепозвоночных переломов 6 % против 5 % (1,19, статистически незначимо).

Два разных вывода следуют из этой группы работ, и их важно не склеивать. Первый: очень большие редкие дозы — годовая, крупная месячная — в нескольких испытаниях на пожилых сопровождались ростом падений, и это не одно случайное исследование. Второй: умеренная месячная схема сама по себе в двух больших испытаниях (D-Health, ViDA) переломов не увеличила; авторы D-Health прямо пишут, что их данные «не подтверждают опасений» относительно месячного болюса. То есть проблема не в слове «раз в месяц», а в величине и в том, кому дают.

На этом стоит рекомендация Целевой группы профилактических служб США (2018): для живущих дома людей от 65 лет без известного остеопороза и дефицита — не назначать витамин D для профилактики падений (категория D, то есть «вред или отсутствие пользы»). Для профилактики падений та же группа рекомендует физические упражнения — категория B для живущих дома людей от 65 лет с повышенным риском падений; мультифакторные программы — категория C, индивидуально. И на этом же стоит новое руководство Эндокринного общества (2024): людям старше 50, которым витамин D показан, — ежедневный приём, а не редкие высокие дозы.

Смертность, сердце, рак: что проверили и что получилось

Наблюдательные исследования десятилетиями связывали низкий 25(OH)D с большей смертностью; о том, почему это связь, а не влияние, мы писали в первой статье. Здесь — что показали испытания, где витамин D давали случайным образом.

• VITAL (2019), 25 871 человек (мужчины от 50, женщины от 55), 2000 МЕ в день, 5,3 года: инвазивный рак — отношение рисков 0,96, крупные сердечно-сосудистые события — 0,97, смерть от любой причины — 0,99. Смерть от рака — 0,83 при интервале от 0,67 до 1,02, то есть на границе; это вторичная точка, и авторы не заявили её как результат. Избытка гиперкальциемии не было.

• D-Health (2022), 21 315 человек 60–84 лет, 60 000 МЕ в месяц, 5 лет: смертность от любой причины — 1,04 (интервал 0,93–1,18), сердечно-сосудистая — 0,96, онкологическая — 1,15 (0,96–1,39). Уровень 25(OH)D в группе витамина D был 115 нмоль/л против 77 в плацебо — то есть добавка работала как добавка, а на смертность это не перешло.

• D-Health, сердце (2023): крупных сердечно-сосудистых событий 6,0 % против 6,6 %, отношение рисков 0,91 при интервале 0,81–1,01. Авторы формулируют осторожно: «может снижать», но абсолютная разница мала (5,8 события на 1000 за пять лет, 172 человека на одно предотвращённое событие), а интервал совместим с отсутствием эффекта. Сигнал был сильнее у тех, кто исходно принимал сердечно-сосудистые препараты (0,84), но проверка взаимодействия значимости не достигла.

• DO-HEALTH (2020), 2157 человек от 70 лет без тяжёлых болезней (средний возраст 74,9), 2000 МЕ в день, омега-3 и силовые упражнения в факторном дизайне, 3 года: ни одно из вмешательств не дало статистически значимого эффекта ни по одной из шести точек — давление, физическая работоспособность, когнитивный тест, внепозвоночные переломы, инфекции.

• ViDA (2017), 5108 человек 50–84 лет, месячные 100 000 МЕ: сердечно-сосудистые заболевания 11,8 % против 11,5 %, отношение рисков 1,02 — и у тех, кто исходно был в дефиците, так же.

Сводки. Мета-анализ 2019 года (52 РКИ, 75 454 участника): смертность от любой причины — относительный риск 0,98, сердечно-сосудистая — 0,98; смертность от рака — 0,84 (0,74–0,95), и это один из немногих устойчивых сигналов в теме. Кокрейновский обзор 2014 года (56 испытаний, 95 286 участников, в основном женщины старше 70; в 26 из 45 испытаний с известным исходным уровнем он был ниже 20 нг/мл): 12,5 % против 12,7 % умерших, относительный риск 0,97; при разделении по формам эффект держался только у витамина D3 (0,94), а не у D2 и активных метаболитов. Систематический обзор под руководство Эндокринного общества 2024 года: у здоровых взрослых 19–74 лет значимого эффекта нет; у людей старше 75 — очень небольшое снижение смертности с высокой достоверностью. На этой строке и построена его главная рекомендация для пожилых.

Инфекции: то место, где режим приёма виден лучше всего

Дыхательные инфекции — единственный исход, по которому разница между ежедневным и редким приёмом показана не одним испытанием, а сводкой индивидуальных данных.

Мета-анализ 2017 года на индивидуальных данных 10 933 участников из 25 РКИ (возраст от 0 до 95 лет): витамин D снижал долю людей хотя бы с одной острой респираторной инфекцией — отношение шансов 0,88. Но при разделении по режиму: ежедневно или еженедельно без болюса — 0,81; с хотя бы одной большой дозой — 0,97, то есть эффекта нет. Внутри ежедневных и еженедельных схем защита была сильнее всего у тех, кто начинал с уровня ниже 25 нмоль/л (0,30), и заметно слабее у тех, кто начинал выше (0,75). Обновление 2021 года на агрегированных данных 46 РКИ (75 541 участник) дало более скромную общую цифру — 0,92 — и тот же профиль: эффект в ежедневных схемах (0,78) и при дозовых эквивалентах 400–1000 МЕ (0,70); по исходному уровню подгрупп на этот раз не нашли. Это данные по всем возрастам, а не по пожилым отдельно, — и это стоит помнить, читая их.

Почему руководства разошлись

Разногласие не в данных, а в том, какой вопрос считать главным.

Институт медицины (2011) отвечал на вопрос «сколько нужно населению»: уровень 20 нг/мл (50 нмоль/л) покрывает потребности кости у 97,5 % людей, норма 600–800 МЕ, верхний допустимый предел 4000 МЕ в день; при этом комитет отдельно записал, что распространённость дефицита в Северной Америке переоценена, а для некоторых исходов связь U-образная — риск и при низком, и при высоком уровне.

Эндокринное общество (2011) отвечало на вопрос «как лечить пациента из группы риска» и определило дефицит как уровень ниже 20 нг/мл, недостаточность — 21–29, а целью лечения назвало уровень выше 30 нг/мл. Отсюда десять лет двух «норм» на одном бланке.

Эндокринное общество (2024) пересмотрело собственную позицию, и это самое существенное изменение в теме за годы. Три пункта. Первый: ни одного испытания, где рутинное измерение 25(OH)D улучшило бы исход, не найдено — ни в общей популяции, ни при ожирении, ни при тёмной коже, — поэтому комитет высказался против рутинного анализа во всех рассмотренных группах и не стал называть «целевой уровень». Второй: людям 75 лет и старше предлагается эмпирический приём — без анализа — из-за возможного небольшого снижения смертности; здоровым взрослым до 75 приём сверх нормы потребления для профилактики болезней не предлагается. Третий: старше 50 — ежедневно, а не редкими высокими дозами. Комитет сразу оговаривает, что оптимальная доза для этих групп остаётся неясной: дозы в испытаниях сильно различались, а участникам часто разрешали продолжать свои добавки.

Целевая группа профилактических служб США (2018) по переломам у живущих дома: для женщин в постменопаузе доказано отсутствие пользы от 400 МЕ и менее с 1000 мг кальция и менее (рекомендация против); для больших доз, для мужчин и для женщин до менопаузы данных недостаточно; и — с достаточной уверенностью — комбинация витамина D с кальцием увеличивает частоту камней в почках. По падениям — рекомендация против, о ней выше.

Итог: одно руководство говорит «после 75 — принимайте без анализа», другое — «для профилактики переломов дома не доказано», и оба правы в своих вопросах. Первое смотрит на смертность в самой старшей группе, второе — на переломы у живущих дома женщин.

«Как долго» — что об этом известно на самом деле

Вопрос «курсами или круглый год» лучше переформулировать в «что происходит с уровнем, когда приём прекращается», — на него есть измерения.

Сам витамин D3 накапливается в жировой ткани и уходит из организма медленно — период полувыведения около двух месяцев; его транспортная форма 25(OH)D, то, что измеряет анализ, — около 15 дней. В зимнем исследовании на 67 мужчинах в Омахе (41° северной широты) уровень 25(OH)D менялся пропорционально дозе — примерно на 0,7 нмоль/л на каждый дополнительный микрограмм в день — и авторы посчитали, что летние запасы кожного синтеза покрывали у этих мужчин больше 80 % зимней потребности. Иначе говоря, «сезонность» — это не режим приёма, а свойство самой системы: уровень поднимается за месяцы и за месяцы же опускается.

Две вещи из этого следуют. Короткий «курс» нового устойчивого уровня не создаёт — до плато уходит порядка трёх месяцев, и это видно и в дозовых исследованиях, и в австралийском испытании, где после годовой дозы уровень падал со 120 до 90 нмоль/л за три месяца. И непрерывный многолетний приём умеренных доз в испытаниях безопасностью не удивил: пять лет по 2000 МЕ в VITAL прошли без избытка гиперкальциемии, три года по 2000 МЕ в DO-HEALTH — с одинаковым числом смертей во всех группах. Токсичность — гиперкальциемия — в опубликованных случаях с известной дозой описана при устойчивом приёме от 40 000 МЕ в день и при уровнях 25(OH)D много выше тех, что дают обычные схемы; верхний допустимый предел Института медицины для взрослых — 4000 МЕ в сутки.

И одна цифра про то, почему «одна доза для всех» не работает. В испытании на 163 женщинах в постменопаузе (57–90 лет, исходный уровень в среднем 39 нмоль/л) 800 МЕ в день подняли 25(OH)D выше 50 нмоль/л у 97,5 % участниц, кривая доза–ответ выходила на плато около 112 нмоль/л, а у женщин с ожирением уровень был на 17,8 нмоль/л ниже при той же дозе. Масса тела — второй после возраста фактор, из-за которого чужой рецепт не переносится.

Чего в этой области нет

Нет испытания, где измеряли бы уровень, назначали приём по его результату и сравнивали исходы с теми, кому не измеряли. Именно поэтому в 2024 году Эндокринное общество не смогло рекомендовать анализ — не потому, что анализ плох, а потому, что его пользу никто не проверил.

Нет согласованного «целевого уровня» для профилактики болезней. Пороги 20 и 30 нг/мл — это пороги для здоровья кости и для определения дефицита, а не цели, до которых доказано полезно поднимать здорового человека.

Нет испытания, которое показало бы пользу от уровня «выше нормы». В D-Health уровень в группе витамина D был 115 нмоль/л против 77 — и смертность не отличалась.

Нет данных о вреде умеренной месячной схемы у пожилых — но есть о вреде годовой и крупной месячной. Эти два утверждения стоят рядом и не противоречат друг другу.

Что делать с этим на приёме

1. Вопрос «сдавать ли анализ» — сегодня открытый, и разные руководства отвечают на него по-разному. Это тема для разговора с врачом, а не то, что решается по статье.

2. Если приём назначен — ежедневный режим, а не крупные редкие дозы: это единственное, в чём руководства и испытания по пожилым сходятся.

3. Кальций — отдельное решение с отдельными рисками (камни в почках), а не «то, что идёт в комплекте».

4. Для профилактики падений руководство USPSTF рекомендует упражнения (у живущих дома пожилых с повышенным риском падений), а витамин D — нет.

5. Доза и длительность — решение врача, и оно зависит от возраста, массы тела, исходного уровня и того, что человек уже принимает. У испытаний, описанных выше, есть свои дозы, но у них есть и свои популяции.

Две другие величины, которые определяют риск падения и перелома у пожилых, измеряются без лаборатории — мышечная масса и скорость ходьбы; о том, что предсказывает сила хвата, у нас есть отдельный разбор.

В карте Lonevi уровень 25(OH)D, если он измерялся, лежит рядом с датой и лабораторией — и это здесь главное: один результат отвечает на вопрос «где я сейчас», а два результата с интервалом в сезон — на вопрос «меняется ли это вообще».

Материал носит информационный характер и не заменяет консультацию врача. Решения о приёме любых препаратов и добавок, об их дозах и длительности и о том, какие анализы вам нужны, принимаются вместе с лечащим врачом.

Источники

• MacLaughlin J., Holick M.F. (1985). Aging decreases the capacity of human skin to produce vitamin D3. Journal of Clinical Investigation, 76(4), 1536–1538. PMID 2997282.

• Ross A.C. et al. (2011). The 2011 report on dietary reference intakes for calcium and vitamin D from the Institute of Medicine: what clinicians need to know. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 96(1), 53–58. PMID 21118827.

• Holick M.F. et al. (2011). Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 96(7), 1911–1930. PMID 21646368.

• Demay M.B. et al. (2024). Vitamin D for the prevention of disease: an Endocrine Society clinical practice guideline. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 109(8), 1907–1947. PMID 38828931.

• Shah V.P. et al. (2024). A systematic review supporting the Endocrine Society clinical practice guidelines on vitamin D. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 109(8), 1961–1974. PMID 38828942.

• US Preventive Services Task Force, Grossman D.C. et al. (2018). Vitamin D, calcium, or combined supplementation for the primary prevention of fractures in community-dwelling adults: recommendation statement. JAMA, 319(15), 1592–1599. PMID 29677309.

• US Preventive Services Task Force, Grossman D.C. et al. (2018). Interventions to prevent falls in community-dwelling older adults: recommendation statement. JAMA, 319(16), 1696–1704. PMID 29710141.

• Chapuy M.C. et al. (1992). Vitamin D3 and calcium to prevent hip fractures in elderly women. New England Journal of Medicine, 327(23), 1637–1642. PMID 1331788.

• Chapuy M.C. et al. (1994). Effect of calcium and cholecalciferol treatment for three years on hip fractures in elderly women. BMJ, 308(6936), 1081–1082. PMID 8173430.

• Grant A.M. et al. (2005). Oral vitamin D3 and calcium for secondary prevention of low-trauma fractures in elderly people (RECORD): a randomised placebo-controlled trial. Lancet, 365(9471), 1621–1628. PMID 15885294.

• Jackson R.D. et al. (2006). Calcium plus vitamin D supplementation and the risk of fractures. New England Journal of Medicine, 354(7), 669–683. PMID 16481635.

• LeBoff M.S. et al. (2022). Supplemental vitamin D and incident fractures in midlife and older adults. New England Journal of Medicine, 387(4), 299–309. PMID 35939577.

• Waterhouse M. et al. (2023). The effect of monthly vitamin D supplementation on fractures: a tertiary outcome from the population-based, double-blind, randomised, placebo-controlled D-Health trial. Lancet Diabetes & Endocrinology, 11(5), 324–332. PMID 37011645.

• Avenell A. et al. (2014). Vitamin D and vitamin D analogues for preventing fractures in post-menopausal women and older men. Cochrane Database of Systematic Reviews, (4), CD000227. PMID 24729336.

• Bolland M.J., Grey A., Avenell A. (2018). Effects of vitamin D supplementation on musculoskeletal health: a systematic review, meta-analysis, and trial sequential analysis. Lancet Diabetes & Endocrinology, 6(11), 847–858. PMID 30293909.

• Sanders K.M. et al. (2010). Annual high-dose oral vitamin D and falls and fractures in older women: a randomized controlled trial. JAMA, 303(18), 1815–1822. PMID 20460620.

• Bischoff-Ferrari H.A. et al. (2016). Monthly high-dose vitamin D treatment for the prevention of functional decline: a randomized clinical trial. JAMA Internal Medicine, 176(2), 175–183. PMID 26747333.

• Appel L.J. et al. (2021). The effects of four doses of vitamin D supplements on falls in older adults (STURDY): a response-adaptive, randomized clinical trial. Annals of Internal Medicine, 174(2), 145–156. PMID 33284677.

• Khaw K.T. et al. (2017). Effect of monthly high-dose vitamin D supplementation on falls and non-vertebral fractures: secondary and post-hoc outcomes from the randomised, double-blind, placebo-controlled ViDA trial. Lancet Diabetes & Endocrinology, 5(6), 438–447. PMID 28461159.

• Scragg R. et al. (2017). Effect of monthly high-dose vitamin D supplementation on cardiovascular disease in the Vitamin D Assessment Study (ViDA): a randomized clinical trial. JAMA Cardiology, 2(6), 608–616. PMID 28384800.

• Manson J.E. et al. (2019). Vitamin D supplements and prevention of cancer and cardiovascular disease (VITAL). New England Journal of Medicine, 380(1), 33–44. PMID 30415629.

• Neale R.E. et al. (2022). The D-Health Trial: a randomised controlled trial of the effect of vitamin D on mortality. Lancet Diabetes & Endocrinology, 10(2), 120–128. PMID 35026158.

• Thompson B. et al. (2023). Vitamin D supplementation and major cardiovascular events: D-Health randomised controlled trial. BMJ, 381, e075230. PMID 37380191.

• Bischoff-Ferrari H.A. et al. (2020). Effect of vitamin D supplementation, omega-3 fatty acid supplementation, or a strength-training exercise program on clinical outcomes in older adults: the DO-HEALTH randomized clinical trial. JAMA, 324(18), 1855–1868. PMID 33170239.

• Zhang Y. et al. (2019). Association between vitamin D supplementation and mortality: systematic review and meta-analysis. BMJ, 366, l4673. PMID 31405892.

• Bjelakovic G. et al. (2014). Vitamin D supplementation for prevention of mortality in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews, (1), CD007470. PMID 24414552.

• Martineau A.R. et al. (2017). Vitamin D supplementation to prevent acute respiratory tract infections: systematic review and meta-analysis of individual participant data. BMJ, 356, i6583. PMID 28202713.

• Jolliffe D.A. et al. (2021). Vitamin D supplementation to prevent acute respiratory infections: a systematic review and meta-analysis of aggregate data from randomised controlled trials. Lancet Diabetes & Endocrinology, 9(5), 276–292. PMID 33798465.

• Jones G. (2008). Pharmacokinetics of vitamin D toxicity. American Journal of Clinical Nutrition, 88(2), 582S–586S. PMID 18689406.

• Heaney R.P. et al. (2003). Human serum 25-hydroxycholecalciferol response to extended oral dosing with cholecalciferol. American Journal of Clinical Nutrition, 77(1), 204–210. PMID 12499343.

• Vieth R. (1999). Vitamin D supplementation, 25-hydroxyvitamin D concentrations, and safety. American Journal of Clinical Nutrition, 69(5), 842–856. PMID 10232622.

• Gallagher J.C. et al. (2012). Dose response to vitamin D supplementation in postmenopausal women: a randomized trial. Annals of Internal Medicine, 156(6), 425–437. PMID 22431675.